AG Löhning

Arthrose ist weltweit die häufigste Gelenkerkrankung des erwachsenen Menschen und die wichtigste Ursache von Behinderung bei Älteren in Deutschland. Die chronisch-degenerative Krankheit führt zu progressivem Knorpelverlust und geht häufig mit Entzündungsprozessen einher. Studien weisen auf molekulare Fehlsteuerungen der knorpelbildenden Zellen im Gelenk hin, den Chondrozyten. Insbesondere umfasst dies Differenzierungs- und Apoptoseprogramme dieser Zellen. Ein großes Forschungshindernis stellt hier die durch die Knorpelmatrix erschwerte Zugänglichkeit, Isolierbarkeit und Kultur der Chondrozyten dar, so dass ihre Biologie in situ bis heute nur ansatzweise geklärt ist.

Obwohl Arthrose so verbreitet ist, gibt es überraschend wenig wissenschaftliche Publikationen zu diesem Thema – vor allem im Vergleich zu anderen chronisch-entzündlichen rheumatischen Gelenkerkrankungen. Zudem steht bis heute keine den Krankheitsverlauf verändernde Therapie zur Verfügung. Jetzt fördert die Willy Robert Pitzer Stiftung in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ) und der Charité-Universitätsmedizin Berlin eine W3-Professur für Arthroseforschung, die die molekularen Ursachen dieser Erkrankung untersuchen soll. Das Verständnis der Ursachen aber ist Grundvoraussetzung für die Entwicklung einer Therapie zur langfristig anhaltenden Regeneration erkrankter Gelenke.

Chondrozyten finden sich in den Gelenkknorpelschichten in verschiedenen Anordnungen und mit unterschiedlichem Metabolismus. Dennoch ist unklar, ob es sich um eine homogene Population oder um ausdifferenzierte Subtypen handelt. Bekannt ist, dass zentrale Transkriptionsfaktoren wie SOX9 und RUNX2 die Entwicklung der Chondrozyten bis hin zu degenerativen Stadien regeln. Vergleichbare Prozesse finden auch im Immunsystem statt, das als prototypisches Modell von Zelldifferenzierungen in einem komplexen, auf die Umgebung reagierenden Netzwerk gelten kann. Hier sollen über einen Konzepttransfer die Ergebnisse der Arbeitsgruppe Löhning zur Programmierung von T-Zellen für die Arthroseforschung nutzbar gemacht werden.

So wurden in den bisherigen Arbeiten von M. Löhning zentrale Zytokine und Schlüssel-Transkriptionsfaktoren identifiziert, die die Ausdifferenzierung von T-Zellen hin zu Subtypen steuern (Bonilla et al., Science 2012; Peine et al., PLoS Biol. 2013; Baumann et al., PNAS 2015; Peine et al., Trends Immunol. 2016). Weiterhin konnte das Verständnis molekularer Prozesse genutzt werden, um die Umprogrammierung reifer T-Zellen in neue stabile Phänotypen mit zusätzlichen Funktionen zu erreichen (Hegazy et al., Immunity 2010). Zuletzt wurde bei individuellen Zellen ein quantitatives Gedächtnis für die Produktionsmenge einzelner Zytokine nachgewiesen, das durch einen Schlüssel-Transkriptionsfaktor kontrolliert wird (Helmstetter et al., Immunity 2015). Ausgehend von diesen Kenntnissen über unterschiedlich gereifte T-Zellpopulationen und deren Programmierbarkeit soll nun die Hypothese verfolgt werden, dass es ähnliche Subtypen und Differenzierungsprogramme auch bei Chondrozyten gibt. Letztendliches Ziel ist es, bei Arthrose-Patienten zur Krankheit führende Chondrozyten-Phänotypen so umzuprogrammieren, dass ein langfristig tragender Knorpelaufbau erreicht wird.

1.      Isolierung von Chondrozyten unter Zustandskonservierung

Entwicklung von immunzytometrischen Methoden zur Isolierung ausgewählter humaner Chondrozyten ex vivo unter weitestgehender Konservierung des Zustandes im Gelenkknorpel. Im DRFZ besteht in der Zytometrie und Zellsortierung weltweit einzigartige Expertise.

2.      Vergleich unterschiedlicher Chondrozytenpopulationen

Vergleich von Chondrozyten aus jungen und alten, sowie gesunden und kranken Gelenken zur Identifizierung von Genen und molekularen Mechanismen, die in knorpelbildenden Zellen Differenzierung und Aktivität steuern.

3.      Kandidaten-Validierung mittels genetischer Interferenz

Prüfung der Signalwege und Kandidatengene auf ihre Eignung als Zielstrukturen für therapeutische Interventionen, um eine biologische Regeneration des Knorpels zu erreichen.

Hier kommen Sie zum Pitzer-Labor Arthroseforschung im DRFZ