Copyright: Charite
Foto: DRFZ J. Hirscher
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AG Stuhlmüller

Schwerpunkt: Transkriptionsanalytik

Kontakt: Dr. rer. nat. Bruno Stuhlmüller

 +49 30 450 515 168

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Schwerpunkt: Transkriptionsanalytik

Die Arbeitsgruppe für Transkriptionsanalytik des rheumatologischen Forschungslabors beschäftigt sich im Rahmen der autoimmun entzündlichen Erkrankungen mit der Analyse von zellulären Transkriptionsprozessen (mRNA und miRNA) in definierten Blut-Zellpopulationen und Gewebsverbänden. Der Schwerpunkt der Forschungsaktivitäten ist die (RA) rheumatoide Arthritis und die Zellen des Monozyten/Makrophagen Systems.

Die Forschungsschwerpunkte sind sowohl grundlagen- als auch produktentwicklungstechnisch fokussiert. Bei der Produktentwicklung beschäftigt sich die Arbeitsgruppe für Transkriptionsanalytik mit der Genexpression die Mikroarray Analysen erfasst wird. TTranskriptionsprofile erlauben es spezifische Biomarker zu identifizieren, welche:

1. krankheitsspezifisch sind und für die molekulare Diagnose genutzt werden können

2. für die Therapieverlaufskontrolle unter steroidaler, nicht-steroidaler Therapie mit Methotrexat, als auch unter Biologiktherapien monoklonale Antikörper, und

3. eine Vorhersage von individuellen auf den einzelnen Patienten abgestimmten Therapie-Möglichkeiten bieten können um eine zukünftige anti-TNF oder Methotrexate (MTX) Therapie vorhersagen.

Durch zahlreiche und seit vielen Jahren geförderte Projekte durch die europäische Union (EU: Autocure, Innovative Medicine Initiative), das Bundesministerium (BMBF: Arthromark, NGFN, PredictBio) und durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Biomarkeranalyse) werden Testsysteme entwickelt, die ein großes Spektrum der heutzutage angewandten Therapieformen mit unterschiedlicher Zellwirkung abdecken. Nicht selten werden die behandelten Patienten unerwünschten Nebenwirkungen durch die Medikation ausgesetzt und sprechen zum anderen individuell sehr unterschiedlich auf die zur Wahl stehenden Behandlungen an. Testsysteme die es dem behandelnden Arzt erlauben die Therapien individueller und bereits im Vorfeld erfolgsorientierter zu wählen, tragen außerdem dazu bei die hohen Behandlungskosten durch neue Therapien mit Biologika zu senken und damit verbunden auch das Gesundheitssystem volkswirtschaftlich zu entlasten. In einem weiteren Forschungsprojekt wird ein Transkript das in peripheren Blutzellen bei Patienten mit RA verstärkt exprimiert wird funktionell untersucht. Insgesamt konnten 11 verschiedene Splicingvarianten identifiziert und molekular charakterisiert werden die funktionell einer bisher neuen E3-Ligase Familie zugeordnet werden und bei Immunprozessen eine entscheidende Rolle übernehmen. Außerdem wird die Rolle des Tumormarkers H19 RNA untersucht der in verschiedensten Tumoren und im Synovialgewebe von Patienten mit RA überexprimiert wird und ein zukünftig potentiellesTarget für die Behandlung darstellt. In einem weiteren grundlagenorientierten Forschungsschwerpunkt, beschäftigt sich die Arbeitsgruppe seit vielen Jahren mit Proteinbiomarkern bei der Polymyositis und arbeitet auch hier in engem Kontakt mit nationalen und internationalen Forschungsgruppen (EuMyoNet) zusammen. In der Arbeitsgruppe für Transkriptionsanalytik wurden erfolgreich Diplom-, Bachelor-, Master- und medizinische, wie auch naturwissenschaftliche Promotionsarbeiten betreut und durchgeführt.

News

BIOMARKER SIGNATURES TO DEFINE THE RIGHT THERAPY IN THE FIRST TIME

Personalized medicine research aims to identify molecular biomarkers and translate clinically validated data into improving patient outcomes, defining the right patient treatment the first time, and overall, advancing the standard of care. It is fair to say that to date personalized medicine research has been driven by the oncology field; however, such efforts are not limited to cancer and apply to other complex diseases. In the case of autoimmune chronic diseases such as rheumatoid arthritis (RA) -a systemic disease that has a worldwide prevalence of up to 1−2% stratifying patients based on specific molecular profiles will help physicians determine the most appropriate treatment pathways to stop longer term progression of this potentially very debilitating disease.

Diagnoses are currently made via a combination of medical history, a physical examination of joints, and a series of more than 8 lab tests, including biochemical and hormonal analyses and whole-body imaging. None of these tests, however, are definitive predictors of which therapy to select or the efficacy of the selected therapy.

To date, there are no diagnostic tools available to identify the molecular differences between RA patients and to predict an individual's response to therapy. Being unable to administer the right patient treatment the first time can lead to increased healthcare costs and a decrease in the patient's productivity while the disease persists.

The first steps towards anti-TNF therapy consideration prior to medication were performed. The biomarker CD11c for anti-TNF monotherapy and a panel of 32 candidate genes for methotrexate (MTX) monotherapy were identified. 

Patents, Publications and Posters

Fünf innovative Forschungsprojekte aus Berlin erhalten den Sanofi iAward Europe

Fünf Forschungsprojekte des Berlin Institutes of Health (BIH) und der CharitéUniversitätsmedizin Berlin konnten sich aus insgesamt 190 eingereichten Dossiers bei der Auswahl für das neue Sanofi Innovation Awards Europe Programm (Sanofi iAwards Europe) durchsetzen. Führende BIH und Charité Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler überzeugten im internationalen Wettbewerb mit ihren innovativen, translationalen Projekten, mit denen sie die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe und Therapien vorantreiben. Die Verleihung der Awards fand am vergangenen Freitag in Paris statt.

Das BIH ist einer der Partner im europäischen iAwards-Programm von Sanofi. Das neue Innovations-Programm soll die Etablierung einer frühen Forschungskultur unterstützen, die innovative akademische Forschung schnell in die klinische Phase bringt. Das dreijährige Programm finanziert mit einem Gesamt-Investment von bis zu sechs Millionen Euro in insgesamt 19 innovative Forschungsprojekte an akademischen Zentren in Frankreich und Deutschland. In diesem Jahr wurden Projekte ausgewählt, die auf neue Targets oder Wirkmechanismen ausgerichtet sind oder auf mathematischen Modellen basieren. Fünf verschiedene Bereiche werden abgedeckt: Onkologie/Immunonkologie, Neurowissenschaften, Immunologie, Diabetes und kardiometabolische Erkrankungen sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

„Das Sanofi iAwards Programm ist eine Sprungbrett -Initiative, bei der vielversprechende akademische Projekte identifiziert werden. Ziel ist es, Forschungseinrichtungen bereits zum frühesten Zeitpunkt der Wirkstoffforschung als Partner zusammen zu bringen, um eine potenzielle mehrjährige Forschungszusammenarbeit an den aussichtsreichsten Projekten vorzubereiten. Ich freue mich sehr, dass gleich fünf gemeinsame Projekte vom BIH und der Charité für dieses exklusive Programm ausgewählt wurden“, sagt Dr. Rolf Zettl, Administrativer Vorstand des BIH und das für Berlin Health Innovations, dem gemeinsamen Technologietransfer des BIH und der Charité, verantwortliche Vorstandsmitglied.

 

Biomarker signatures to define the right therapy the first timev

Anti-TNF therapy prediction

1. cD11c as a Transcriptional Biomarker to Predict Response to anti-TNF Monotherapy With adalimumab in Patients With Rheumatoid arthritis

2. Patent:

A.) www.google.com.ar/patents/US8092998

B.) www.google.com.ar/patents/WO2008150491A2

Methortrexate therapy prediction

1. Prediction of Response to methotrexate Treatment in RA using mRNA and miRNA biomarkers. (Abstract/Poster)

Stuhlmüller B, Mans K, Tandon N, Bonin M, Smiljanovic B, Sörensen T, Schendel P, Martus P, Listing J, Detert J, Backhaus M, Neumann T, Winchester RJ, Burmester GR, Häupl T: Genomic stratification by expression of HLA-DRB4 alleles identifies differential innate and adaptive immune transcriptional patterns - A strategy to detect predictors of methotrexate response in early rheumatoid arthritis: Clin Immunol. (2016) PMID: 27570220

2. Prädiktive mRNA Biomarker zur Vorhersage der Behandlung mit Methotrexat (MTX); Erfinder: B. Stuhlmüller, T. Häupl, G.R. Burmester; Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/EP2015/053095 Charité AZ: CH669/2013/WO

Puplications & Comments

Identification of known and novel genes in activated monocytes from patients with

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. (2000) 43(4)775-90

http://google.com/patents/DE10155600B4?cl=zh

 

Latsoudis H, Mashreghi MF, Grün JR, Chang HD, Stuhlmüller B, Repa A, Gergiannaki I, Kabouraki E, Häupl T, Radbruch A, Sidiropoulos P, Kardassis D, Boumpas DT, Goulielmos GN. Differential Expression of miR-4520a Associated with Pyrin Mutations Suggesting a Role of Autophagy in Familial Mediterranean Fever (FMF). J Cell Physiol. (2016) PMID: 27636101

Stuhlmüller B, Mans K, Tandon N, Bonin M, Smiljanovic B, Sörensen T, Schendel P, Martus P, Listing J, Detert J, Backhaus M, Neumann T, Winchester RJ, Burmester GR, Häupl T. Genomic stratification by expression of HLA-DRB4 alleles identifies differential innate and adaptive immune transcriptional patterns - A strategy to detect predictors of methotrexate response in early rheumatoid arthritis. Clin Immunol. (2016) PMID: 27570220

Stuhlmüller B, Skriner K, Häupl T. Biomarkers for prognosis of response to anti-TNF therapy of rheumatoid arthritis : Where do we stand? Z Rheumatol. (2015) PMID: 26347122 

Suitability of porcine chondrocyte micromass culture to model osteoarthritis in vitro. Schlichting N, Dehne T, Mans K, Endres M, Stuhlmüller B, Sittinger M, Kaps C, Ringe J. Mol Pharm. (2014)  PMID: 24635637

Stuhlmüller B, Häupl T, Burmester GR, Kinne RW. Prerequisites to Define and to Validate Therapy-Predicitive Blood Biomarkers. Link (2012)

Häupl T, Appel H, Backhaus M, Burkhardt H, Grünke M, Grützkau A, Hoppe B, Listing J, Ostendorf B, Rudwaleit M, Sieper J, Skapenko A, Skriner K, Sörensen T, Stuhlmüller B, Zink A, Schulze-Koops H, Burmester GR. Biomarkers in rheumatology: Biomarkers and imaging for the diagnosis and stratification of rheumatoid arthritis and spondylarthritis in the ArthroMark network funded by the Federal Ministry of Education and Research. Z Rheumatol. (2012) PMID: 22546912

Stuhlmüller B, Häupl T, Hernandez MM, Grützkau A, Kuban RJ, Tandon N, Voss JW, Salfeld J, Kinne RW, Burmester GR: CD11c as a transcriptional biomarker to predict response to anti-TNF monotherapy with adalimumab in patients with rheumatoid arthritis: Clin Pharmacol Ther. (2010) PMID: 20032971 

Detection of oncofetal h19 RNA in rheumatoid arthritis synovial tissue. Stuhlmüller B, Kunisch E, Franz J, Martinez-Gamboa L, Hernandez MM, Pruss A, Ulbrich N, Erdmann VA, Burmester GR, Kinne RW. Am J Pathol. (2003) PMID: 12937131

Identification of known and novel genes in activated monocytes from patients with rheumatoid arthritis. Stuhlmüller B, Ungethüm U, Scholze S, Martinez L, Backhaus M, Kraetsch HG, Kinne RW, Burmester GR. Arthritis Rheum. (2000) PMID: 10765922